Eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de linfoma de células del manto, con al menos dos líenas de tratamiento previo / Efficacy and safety of ibrutinib in the treatment of patients diagnosed with mantle cell lymphoma, with at least two previous treatment regimens

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de linfoma de células del manto. Aspectos Generales: El linfoma de células del manto (LCM) es un tipo muy agresivo de linforma no-Hodgkin que se origina por la malignización de los linfocitos B en el margen externo del folículo de un ganglio linfático o zona del manto y se caracteriza por la translocación cromosomal t)11,14) y la sobre-expresión de la ciclina D1(1). Su incidencia se estima en0.51 casos por cada 100,000 habitantes, representando el 2-10% de todos los linforma no-Hodgkin. Epidemiológicamente se caracteriza por ser más frecuente en varones entre los 60-68 años de edad. Tecnología Sanitaria de Interés: Ibrutinib, un inhibidor covalente de primera generación de la tirosina quinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en inglés(, es una molécula pequeña que se une de manera irreversible al residuo 481 de cisteína en el dominio de la quinasa de la tirosina de Bruton de las células B. Adicionalmente, ibrutinib también se puede unir a otros dominios de quinasa que contienen un residuo de cisteína homólogo, tales como HER2, BLK y JAK3 entre otros. El linforma no-Hodgkin de células del manto es un tipo de neoplasia de células B. La quinasa de Bruton se encuentra por debajo de la cascada de señalización del receptor de las células B. La señal enviada por el receptor de dichas células, ya sea dependiente o independiente de antígenos, es considerada una de los principales mecanismos detrás de la progresión de este tipo de neoplasias, ya que juega un rol critico en la supervivencia y proliferación de las células B. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib para el tratamiento de LCM en pacientes que han progresado a más de dos lineas de tratamiento previo. Esta búsqueda se realizó utilizando las bases de datos MEDLINES, EMBASE, SCOPUS, WEB OF SCIENCE, CINAHL, COCHRANE y TRIP DATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica hasta noviembre 2016 que sustente el uso de ibrutinib en el tratamiento de LCM para pacientes que han recibido dos o más líneas de tratamiento previo. CONCLUSIONES: En el presente dictamen se evaluó la evidencia científica publicada hasta noviembre 2016 en relación al uso de ibrutinib en pacientes con LCM que han recibido más de dos líenas de tratamiento. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de ibrutinib para el tratamiento de LCM en pacientes con al menos dos líneas de tratamiento.

Eficacia y seguridad de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de linfoma de células del manto, con al menos dos líneas de tratamiento previo / Efficacy and safety of ibrutinib in the treatment of patients diagnosed with mantle cell lymphoma, with at least two lines of previous treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de del uso de ibrutinib en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de linfoma de células del manto. El linfoma de células del manto (LCM) es un tipo muy agresivo de linfoma no-Hodgkin que se origina por la malignización de los linfocitos B en el margen externo del folículo de un ganglio linfático o zona del manto y se caracteriza por la translocación cromosomal t(11,14) y la sobre-expresión de la ciclina D1. El pronóstico de los pacientes con LCM es malo siendo potencialmente una enfermedad incurable. Sin embargo, existe una gran variabilidad clínica al respecto, encontrándose desde casos con una evolución muy agresiva y una sobrevida muy corta, hasta casos con una evolución crónica e indolente, en los cuales la sobrevida media se ha estimado en 3-4 años. El tratamiento de los pacientes con LCM incluye diferentes regímenes de inmuno-quimioterapia, por lo general a base de rituximab. Si bien existen altas tasas de respuesta al tratamiento inicial, la gran mayoría de pacientes recae y muere a causa de la enfermedad. Es por ello que surge la necesidad de contar con alternativas de tratamiento especialmente para aquellos pacientes con LCM que han progresado a dos o más líneas de tratamiento con rituximab. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Ibrutinib (Imbruvica®, Janssen), un inhibidor covalente de primera generación de la tirosina quinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en inglés), es una molécula pequeña que se une de manera irreversible al residuo 481 de cisteína en el dominio de la quinasa de la tirosina quinasa de Bruton de las células B. Adicionalmente, ibrutinib también se puede unir a otros dominios de quinasa que contienen un residuo de cisteína homólogo, tales como HER2, BLK y JAK3 entre otros. El linfoma no-Hodgkin de células del manto es un tipo de neoplasia de células B. La quinasa de Bruton se encuentra por debajo de la cascada de señalización del receptor de las células B. La señal enviada por el receptor de dichas células, ya sea dependiente o independiente de antígenos, es considerada una de los principales mecanismos detrás de la progresión de este tipo de neoplasias, ya que juega un rol critico en la supervivencia y proliferación de las células B (15) . Así este actúa inhibiendo la proliferación de los linfocitos B y acelera la muerte de las células tumorales. El producto farmacéutico ibrutinib es elaborado, patentado y comercializado originalmente por Pharmacyclics Inc. y luego por el laboratorio Janssen como Imbruvica®, se encuentra disponible en presentación de cápsulas de 140 mg. METODOLOGIA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib para el tratamiento de LCM en pacientes que han progresado a más de dos líneas de tratamiento previo. Esta búsqueda se realizó utilizando las bases de datos de MEDLINE, EMBASE, SCOPUS, WEB OF SCIENCE, CINAHL, COCHRANE y TRIP DATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). Esta búsqueda se complementó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO) y The European Society of Medical Oncology (ESMO). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, lo cual permitió identificar ensayos clínicos en elaboración o que aún no publicados, con la finalidad de tener conocimiento de futuras posibles publicaciones, así como de disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: El presente dictamen recoge la evidencia científica publicada hasta noviembre 2016 en relación al uso de ibrutinib en pacientes con LCM que han recibido más de dos líneas de tratamiento, la cual incluye dos GPC, dos ETS, y un ensayo clínico fase III (RAY). La principal evidencia utilizada en las GPC es el ensayo de fase II (PCYC1104), el cual no es incluido en el presente dictamen por no ser un ensayo controlado ni aleatorizado e incluir una proporción considerable (aproximadamente 40%) de pacientes que recayeron a regímenes asociados a bortezomib y no solo rituximab. Por otro lado, el ensayo clínico de fase III (RAY), incluido en el presente dictamen, es considerado la principal evidencia de las ETS revisadas. En dicho ensayo se compara ibrutinib con temsirolimus para el tratamiento de LCM en pacientes refractarios o con recaídas a tratamientos previos. Sin embargo, el comparador utilizado (i.e., temsirolimus) es distinto al de interés del presente dictamen (i.e., placebo o mejor terapia de soporte). Temsirolimus no está aprobado dentro EsSalud, por lo tanto, no puede ser considerado como un posible comparador dentro de la institución, haciendo que la evidencia proveniente de este ensayo sea indirecta. Así, en este ensayo se encontró diferencias en la sobrevida libre de progresión, mas no en la sobrevida global. También se encontraron diferencias en desenlaces relacionados a calidad de vida y eventos adversos. Sin embargo, las diferencias de estos últimos presentan un elevado riesgo de sesgo. Por lo tanto, debido a que no se encontró diferencia en el desenlace duro de sobrevida global, que los desenlaces de calidad de vida y eventos adversos tienen un alto riesgo de sesgo, y a que el comparador utilizado (i.e., temsirolimus) podría no ser el más apropiado por su perfil de toxicidad; a la fecha no existe claridad en relación a la eficacia y seguridad de ibrutinib como tratamiento para LCM en enfermedad progresiva, refractaria, o con recaída, a más de dos líneas de tratamiento. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de ibrutinib para el tratamiento de LCM en pacientes con al menos dos líneas de tratamiento.

Ibrutinibe para o tratamento do linfoma de células do manto / Ibrutinib for the treatment of mantle cell lymphoma

CONTEXTO: O Linfoma de Células do Manto (LCM) é uma doença linfoproliferativa de células B maduras de caráter geralmente agressivo que corresponde a aproximadamente 6 a 8% de todos os Linfomas Não Hodgkin (LNH). Trata-se de uma neoplasia maligna, que afeta mais comumente homens com idade acima de 60 anos, geralmente se apresenta na forma de doença avançada, com sobrevida média de três a cinco anos. Os linfócitos malignos podem apresentar-se com variações morfológicas, incluindo células pequenas redondas (que se assemelha a leucemia linfocítica crónica), células de zona marginal, células pleomórficas e as células blastoides. TECNOLOGIA: ImbruvicaTM (Ibrutinibe). PERGUNTA: Eficácia e segurança do ibrutinibe em pacientes com linfoma de células do manto. EVIDÊNCIAS: Foi analisado um ensaio clínico randomizado que avaliou a eficácia e segurança de ibrutinibe em comparação direta com tensirolimus em pacientes com recidiva ou refratários ao LCM. Ibrutinibe foi considerado melhor do que tensirolimus para sobrevida livre de progressão da doença, no entanto não houve diferenças estatisticamente significativas para a sobrevida global. Em relação ao perfil de toxicidade ibrutinibe apresentou melhor tolerabilidade. O ibrutinibe é uma tecnologia recente e destaca-se a escassez de estudos, sobretudo aqueles que realizem comparações com outras tecnologias. CONCLUSÕES: São necessários mais estudos que comparem o ibrutinibe com outros tratamentos utilizados para a LCM. Além disso, esse medicamento apresenta um alto custo para o SUS e pode não ser custo-efetivo.